新範式起跑，謹慎驗證後逐步替代

　　新工具箱的核心組件包括人體類器官與器官芯片。與動物相比，這些新興技術能更大程度地模擬人體組織結構和功能，識別傳統動物模型中無法察覺或易忽視的人體特異毒性反應。尤其在腫瘤藥物開發中，類器官和器官芯片有望實現更精準的個體化藥物篩選，而後者更具有高效、高通量的優勢。

　　此次，FDA將「藥物性肝損傷」定為非動物方法安全性評價的首個驗證靶點。這是因為肝臟是藥物代謝的直接核心器官，相關數據積累較充分，可率先做出一個可參考、可監管的標準模型。王明偉預計，若藥物性肝損傷項目驗證順利推進，後續針對心臟、腎臟、肺、消化道和血管的驗證將依次進行，「科學界對這些器官認識較深，指標也容易量化」。

　　非動物方法帶來的優勢顯而易見。類器官及器官芯片能更準確預測藥物對人體的實際效果，同時能大大縮短藥物研發周期，讓患者盡快用上創新療法，藥品研發成本和價格也將隨之下降。據FDA估算，單抗藥物的開發成本一般為6.5億至7.5億美元，在長達9年的開發周期中通常需要使用144隻靈長類動物，每隻成本高達5萬美元。FDA局長馬蒂·馬卡里因此將非動物替代方法稱為「公共衛生與倫理道德的雙贏」。

　　當然，新興技術也存在一些短板。王明偉表示，現有類器官模型難以全面模擬複雜的人體系統，尤其是免疫系統等涉及多器官之間的聯動反應，單一模型更難還原。其次，類器官目前尚無法開展長期培養與觀測，而如糖尿病、高血壓等慢性病的實驗需要長達數年的研究。

　　除了類器官和器官芯片，FDA鼓勵藥物開發者利用基於AI的計算模型預測藥物療效。王明偉提醒，目前AI模型只能作為輔助預測，藥物的安全性和有效性仍需經過細胞、類器官或動物實驗，並最終回到臨床驗證。

　　面對「把人類當小白鼠」的質疑，FDA還計劃發布替代方法的使用指南，持續用臨床數據校驗新模型的表現，並更新指南內容。王明偉認為，過渡階段，藥物研發仍需同時獲取替代方法和動物實驗數據，只有當新方法的可比性被驗證後才被允許逐步替代。「短期內肯定是兩種方法結合使用、部分取代，而逐步取代的速度要看範本跑出的結果。」